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エストロゲン受容体(-じゅようたい、英:Estrogen Receptor、ER)とはステロイド受容体スーパーファミリーに属する分子の一つである。卵胞ホルモン受容体とも呼ばれる。そもそもエストロゲンとはエストロン(E1)、エストラジオール(E2)およびエストリオール(E3)の3種類の分子を指しており、いずれもERとの結合能を有するが、中でも生体における産生量はE2が多い。エストロゲンはステロイドホルモンの一種であり、生殖機能の形成および細胞の増殖を促進する働きを持つ。その生理作用を発現するためには標的組織に存在しているERへの結合を介する必要がある。ERに対してリガンドが結合するとERは活性化Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG and Gustafsson JA.(2006)"International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors."Pharmacol.Rev. 58,773-81. PMID 17132854.を受けてDNAへの結合が促進され、遺伝子の転写を制御する転写因子として機能する。また、植物中に含まれるイソフラボンなどの分子(植物性エストロゲン)や内分泌撹乱物質もERに対して結合能を有し、作用を発現することが知られている。

◆ 研究の経緯

1950年台にエルウッド・ジェンセンとハーバート・ヤコブソンは放射性元素であるトリチウムでラベルしたエストロゲン分子が標的組織に集積する性質を持つことを見出した。そこで、これらの組織にはエストロゲンに対する受容体が存在するのではないかという仮説に行き当たり、1966年にヒトやラットの組織からエストロゲン受容体(ER)が発見された(後にERαと呼ばれる分子である)。その後、1986年にERをコードする遺伝子配列が分かり、1993年にER遺伝子のノックアウトマウスが作成された。1996年に第二のERタンパク質であるERβがラットの前立腺から発見され、その解釈は複雑さを増した。研究が進むと、ERαとERβの間にはDNA結合ドメインの相同性もなく、組織分布も異なることが分かり、それぞれ異なった機能を有していることが示されている。

◆ 構造

◇ 核内受容体

ERには2つのアイソフォームが存在しており、それぞれERα(NR3A1、595アミノ酸残基)およびERβ(NR3A2、530残基)と呼ばれる。これらは独立した遺伝子(ESR1、ESR2)から産生され、選択的スプライシングによる産物ではない。ESR1は6q25.1に存在し、ESR2は14q21-22に存在している。リガンドの結合により活性化されたERタンパク質はホモ(αα、ββ)あるいはヘテロ二量体(αβ)を形成する。また、ERαとERβはいずれも6つのドメイン(A-F領域)から構成されている。2種類の受容体タンパク質間ではアミノ酸配列の相同性が高く、DNA結合領域(C領域)で96%、リガンド結合領域(E/F領域)は若干低く58%となっているが、A/B領域やD領域では相同性が低い。ERの転写活性化に関与する2つのドメイン構造はA/B領域およびE領域内に存在し、それぞれAF-1およびAF-2と呼ばれている。これらのリガンドに対する反応性はそれぞれ異なり、AF-1による転写活性化はリガンド非依存性であり恒常的に転写活性化能を示すが、AF-2による転写活性化はリガンドの結合に依存している。さらに、DNA結合領域(C領域)には2つのZnフィンガーモチーフが含まれ、DNA上に存在する応答エレメント(ERE:AGGTCAnnnTGACCT、nはATGCいずれかの核酸)との結合に関与している。D領域はヒンジ領域と呼ばれ、受容体タンパク質の柔軟性を形成している。カルボキシル基末端側のEおよびF領域はリガンドとの結合に関与しているドメインであり、リガンド非結合状態においてはhsp90やhsp70等の分子シャペロンと結合している。また、この領域は受容体タンパク質の二量体形成においても重要な働きをしている。

◇ Gタンパク質共役受容体

1975年、PietrasとSzegoによって細胞膜上にエストロゲンの結合部位が存在し、早いシグナル伝達を引き起こすことが報告されたPietras RJ and Szego CM.(1975)"Endometrial cell calcium and oestrogen action."Nature. 253,357-9. PMID 1167402Pietras RJ and Szego CM.(1977)"Specific binding sites for oestrogen at the outer surfaces of isolated endometrial cells."Nature. 265,69-72. PMID 834244。この早いシグナル伝達は生殖関連組織である子宮や卵巣をはじめ、乳房、骨、神経組織において見られる。近年、オーファン受容体であるGPR30が膜上に存在するエストロゲン受容体であり、このシグナル伝達に関与している可能性が示されているRevankar CM, Cimino DF, Sklar LA, Arterburn JB and Prossnitz ER.(2005)"A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling."Science. 307,1625-30. PMID 15705806。GPR30はGタンパク質共役受容体の一種であり、核内受容体タイプのERがリガンドの結合により転写因子としてDNAと相互作用を行うのに対して、GPR30はDNAとの直接的な相互作用を行わず、下流に存在するセカンドメッセンジャーを介してイオンチャネルに対して影響を与えるなどの遺伝子に非依存的な経路も存在する。また、乳癌の細胞においてはGPR30からの刺激が核内ERのリン酸化を引き起こし、転写活性化を引き起こすことも報告されているFilardo EJ, Quinn JA, Frackelton AR Jr and Bland KI.(2002)"Estrogen action via the G protein-coupled receptor, GPR30: stimulation of adenylyl cyclase and cAMP-mediated attenuation of the epidermal growth factor receptorto-MAPK signaling axis."Mol.Endocrinol. 16,70-84. PMID 11773440。しかし、2008年現在においてGPR30が関与する生理機能については未だ明らかではない。

◆ リガンドおよび阻害薬の例

◇ リガンド

・エストロン(Estrone)

・エストラジオール(Estradiol)

・エストリオール(Estriol)

・ゲニステイン(Genistein)

・PCB

◇ 阻害薬

・タモキシフェン(Tamoxifen)

・ラロキシフェン(Raloxifen)

・ICI182,780

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